《峰客》专访邦耀生物：UCAR-T，大势所趋，安全先行！
2019年4月16日/医麦客 eMedClub/--近年来，以CAR-T为主力的细胞治疗技术不断更新迭代，成为目前发展极快的生物医药行业细分市场，在全球范围内掀起了研发浪潮。
3月23日-24日，由上海市闵行区科学技术委员会指导，医麦客主办的2019(第二届)肿瘤免疫治疗技术研讨会在上海圆满落幕。
会上，华东师范大学生命科学学院院长、上海邦耀生物科技有限公司（以下简称：邦耀生物）首席科学家刘明耀教授就《通用CAR-T细胞技术的发展与临床研究挑战》这一论题，展开了精彩的演讲。
医麦客作为中国生物医药产业新媒体的新锐力量，始终关注并推动生物医药产业的发展。本次会议间隙，医麦客传媒旗下《峰客》栏目记者，医麦客创始人王海峰对刘明耀教授进行了专访，针对通用CAR-T趋势及市场前景等问题进行了详细沟通与交流。
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亟待开发
随着Kymriah与Yescarta相继获批，2017年又被誉为“CAR-T细胞疗法元年”。
这两款产品都是自体疗法，其制备需要对每个癌症病人自身的T细胞进行改造，并在扩增后重新注回该病人体内，属于“量身定制”的患者特异性药品。
这种个性化治疗正在彻底改变癌症治疗的方式与方法，但也存在着一些明显的局限性。刘教授坦言，患者特异性的治疗特点也意味着劳动密集型工作以及增加的产品生产时间（通常需要3-4周左右的时间来生产和放行），从而衍生出制备成本高昂等关键问题，除此之外，部分病人因前期治疗免疫系统受损，其T细胞已无法用于制备治疗。
为解决这些问题，多家研究机构和制药公司正在推动下一代CAR-T疗法开发，即同种异体CAR-T疗法，也称为通用CAR-T、UCAR-T。
2013年，刘明耀教授团队首次在国际上于大鼠和小鼠体内成功实现基因编辑，同年与团队创建了邦耀生物。
16年，邦耀生物与华东师范大学共建了“上海基因编辑与细胞治疗研究中心”，并联合多家知名高校和研究机构的顾问团队，为公司提供强有力的技术支撑和保障，以求达到“产学研”转化的综合跨越。
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安全先行
刘教授介绍道，如今CAR-T在中晚期重度患者群体中的细胞制备成功率不断下降，个性化生产成本居高不下，UCAR-T确实倍受期待！早在2017年，邦耀生物就已经率先启动了通用型人源化CD19-CAR-T免疫细胞治疗的系列临床试验(NCT03229876)。目前，UCAR-T的研发与转化平台已构建成功，在此基础上，用于治疗多发性骨髓瘤的通用型BCMA-CAR-T的临床实验也即将开展！
除了BCMA-UCAR-T外，邦耀生物在针对前列腺癌治疗的PSMA-UCAR-T方面也已获得了良好的促进肿瘤杀伤的效果，有望解决目前CAR-T很难突破实体瘤微环境的障碍。
刘明耀教授（图片来源：华东师范大学）
UCAR-T使用CRISPR技术敲除T细胞中造成免疫排斥的基因，将其制成没有免疫排斥的、只特异杀伤肿瘤的标准化T细胞，将 CAR-T变成 Off-the-Shelf 的药品。该技术可以实现CAR-T细胞的批量生产，获得成本更低、质量均一可控的产品，惠及更多病人。
UCAR-T疗法（图片来源：邦耀生物）
目前邦耀生物UCAR-T还在临床研究阶段，主要以测试安全性为主。刘教授强调，团队正采用剂量爬坡的方式探索患者的最佳安全剂量。下一阶段，团队则计划再入组几名患者，在安全性保证的前提下逐步提高剂量对有效性进行探索。
相比较传统CAR-T，UCAR-T在体外能否大量增殖？在体内能否发挥效应？这些问题都值得倍加重视。刘教授认为，制定严格详尽的健康供者血液标准，采取标准的单采流程，严格检测后放行，才能获取健康的PBMC，才能在后续生产制造流程中保障药品品质与质量。
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从严监管
最近，卫健委出台了生物医学新技术监管指导文件，把类似基因编辑临床研究纳入高风险生物医学技术范畴，由国务院卫生主管部门审核。监管日渐严格与规范，这意味着企业在研发生产过程中需要有更加审慎的态度，和更高的自我要求。
将CAR-T转变为 Off-the-Shelf 供应链，使其具备能规模化生产、剂量恒定、疗效优越等特点虽是大势所趋，但免疫原性风险和排斥反应、编辑效率与细胞毒性的问题也仍是巨大的挑战！
目前，大多数UCAR-T的研发还处在临床前或临床早期阶段，但其极具吸引力的治疗潜力足以作为强大的推动力。此外，在抗击癌症的过程中从来都没有一帆风顺，突破性创新疗法的研发更是如此。因此，无畏向前的螺旋上升才是细胞治疗前进路上的主旋律。
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更高目标
邦耀除了在UCAR-T的布局以外，还加强了在其他研发管线的拓展，其中最具代表性的方向是基因治疗地贫的项目。今年3月25日，国际著名学术期刊《Nature Medicine》在线发表了邦耀科学家吴宇轩研究员在基因治疗方向的研究成果，题为“Highly efficient therapeutic gene editing of human hematopoietic stem cells”。
（图片来源：Nature Medicine）
该研究证实通过CRISPR/Cas9介导的基因编辑技术有望彻底根治由β-globin珠蛋白突变引发的β-地中海贫血系列遗传疾病。
研究者只需在体外将Cas9蛋白和sgRNA通过电转染导入患者自体造血干细胞，然后将编辑后的造血干细胞回输到患者体内，便可以治疗血红蛋白相关的遗传疾病。
基因治疗地贫示意图（图片来源：邦耀生物）
刘教授表示，与在基因治疗方面处于领先地位的BlueBird Bio公司的慢病毒疗法（名为LentiGlobin的疗法正处于临床3期）相比，邦耀生物研发团队采取的治疗方案更为高效、便捷和安全。
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结语
中国在创新药的赛道上已经涌现出不少像邦耀生物这样具有世界竞争力的企业，他们敢于创新与严谨的研发态度让中国医药产业看到了希望，我们也非常期待接下来更多创新技术在合理监管的条件下快速落地，早日为造福患者做出贡献。
参考来源：
http://www.bioraylab.com/therapy
1、Wu Y, Zeng J, Roscoe BP, Liu P, Yao Q, Lazzarrotto CR, Clement MK, Cole MA, Luk K, Baricordi C, Shen AH, Esrick EB, Manis JP, Dorfman DM, Williams DA, Biffi A, Brugnara C, Biasco L, Brendel C, Pinello L, Tsai SQ, Wolfe SA, Bauer DE (2018) Highly efficient therapeutic gene editing of human hematopoietic stem cells. Nature Medicine, 2019
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